Наукові підвалини музею заклав Володимир Дідушицький - граф українського походження, меценат, колекціонер, природознавець, політичний діяч. Перші колекції музею були зібрані в околицях маєтків Дідушицьких на Львівщині (с. Поториця та с. Пеняки). Згодом до колекцій Володимира Дідушицького додалися гербарій, палеонтологічні та мінералогічні збори з Варшавського та Львівського університетів та інші матеріали. У 1868 р. граф Дідушицький придбав теперішній будинок музею на вул. Театральній, куди були перевезені всі колекції.
У
1870 p. було побудовано експозицію, і до музею завітали перші відвідувачі.
Експозиція була сформована з семи розділів: зоологічного, палеонтологічного,
мінералогічного, геологічного, ботанічного, археологічного і етнографічного. Ф.
Мартін у монографії "Dermoplastica und Museologie" (1870) за науковою
цінністю фондів порівнював Львівський музей із Лондонським Національним музеєм
Британського Королівського товариства.
10 вересня 1880 р. В. Дідушицький передав музей громаді. Неподільна спадщині була юридично оформлена в акті "Ординації Потоцькій” та затверджена парламентом у Відні. Цим актом була зафіксована перша офіційна назва музею – "Природничий музей імені Дідушицьких". Музей брав активну участь у періодичних виставках "Віденського орнітологічного товариства", на яких у 1883 р. було виставлено для огляду 75 експонатів птахів, а в 1884 р. – 35 експонатів з ряду соколоподібних. У цьому ж році на Першому міжнародному орнітологічному конгресі у Відні В. Дідушицький одним із перших у світі зробив доповідь про охорону птахів.
Із 1940 року до наших днів музей перебуває у підпорядкуванні Академії наук (протягом короткого часу в 1960-х роках музей був у відомстві Міністерства культури УРСР), адже окрім музейної роботи, в Природознавчому музеї ведеться активна наукова і фондова робота (робота з колекціями).
З 1995 до 2013 р. було проведено капітальний ремонт приміщень музею, тому основну експозицію демонтували. У 2013 році Природознавчий музей отримав грант на реалізацію проекту «Природничий музей: від теорії еволюції життя до практики живого музею» (у рамках програми «Динамічний Музей» напрямку «Динамічна культура» Фонду Ріната Ахметова «Розвиток України»). Так розпочалась робота над створенням нової експозиції. У музеї регулярно відбуваються атракції для дітей, зустрічі на "Науковому горищі” та освітні події з музеології.
Відкриття основної експозиції заплановане на початок 2016 року.
